As primeiras descobertas do efeito anticariogênico do flúor se
originaram no início do século passado a partir da observação da diminuição da
prevalência de cárie e o aparecimento de manchas brancas no esmalte dos dentes
em crianças de determinadas regiões dos Estados Unidos que apresentavam altas
concentrações de flúor na água. Essas manchas em forma de linhas ou pontos
esbranquiçados no esmalte, conhecidas por fluorose dentária, são resultantes da
hipomineralização e aumento da porosidade do esmalte em conseqüência da
ingestão excessiva de flúor durante o período de formação do esmalte20. A
partir disso tentou-se estabelecer uma concentração de flúor na água que fosse
capaz de atuar na prevenção de cáries com o mínimo tolerável de fluorose nas
populações expostas. Por volta de 1951 a American Dental Association/ADA
recomendou oficialmente a fluoretação da água em 1ppm, ou seja, 1mgF/l como
estratégia de saúde pública para prevenir cárie dentária.
No Brasil, em 1974, foi lançada a lei nº 6050, a qual dispõe sobre a
fluoretação da água em sistemas de abastecimento quando existir estação de
trata-mento. Por muito tempo prevaleceu o conceito de que seria necessário o
uso sistêmico (pré-eruptivo) de flúor, e que a ação anticariogênica se dava
pela incorporação do flúor ao esmalte durante a fase de mineralização dentária
sob forma de flourapatita, o que deixaria o esmalte mais resistente a
desmineralização. Conseqüentemente, o flúor foi muito indicado como medicamento
para crianças e gestantes na forma de suplementos.
Na realidade o efeito anticariogênico do flúor ocorre por sua ação
local, interferindo no processo de desenvolvimento da doença cárie de forma
ativa. Desde que presente constantemente no ambiente bucal, atua nos processos
de desmineralização e remineralização a que são submetidos os dentes devido à
produção de ácidos bacterianos.
Deve ser enfatizado que, embora o
flúor seja extremamente eficaz, ele isoladamente só reduz perdas de minerais,
sendo importante à associação com outras medidas preventivas, como a ação
conjunta da escovação com o uso de dentifrícios fluoretados.
CINÉTICA DO FLÚOR
O flúor pode ser absorvido através da mucosa bucal, especialmente em
soluções ácidas; porém a maior taxa de absorção do flúor ocorre no trato
gastrintestinal. A passagem do flúor se dá principalmente de forma passiva na
sua forma molecular, ácido hidrofluorídrico (HF, pKa=3,4)37. A redução do pH
acelera a absorção, logo a acidez estomacal facilita a absorção e
conseqüentemente os efeitos tóxicos30. O monofluorfosfato dissódico (MFP),
principal ingrediente ativo dos dentifrícios, é absorvido após hidrolise
enzimática das moléculas por fosfatases, sendo esse processo de absorção a
única diferença importante entre os metabolismos do monofluorfosfato dissódico
e do flúor iônico, por esse motivo também o monofluorfosfato dissódico causa
menos irritação a mucosa gástrica se comparado ao fluoreto de sódio38.
Após a absorção do flúor, seja em pequenas quantidades pela mucosa bucal
ou em quantidades maiores pelo trato gastrintestinal, o flúor vai para corrente
sanguínea, parte se acumula nos ossos e o restante é excretado principalmente
pela urina, fezes, leite materno e suor38. Na excreção renal existe a
possibilidade de ocorrer reabsorção tubular de parte do flúor, então, se a
urina estiver neutra ou alcalina praticamente todo o flúor permanece na forma
iônica, logo é mais facilmente excretado por não atravessar a parede tubular; o
contrário acorre em urina ácida, a qual favorece a formação de HF, que é
permeável a parede do túbulo e, por difusão, o flúor volta ao fluido
intersticial.
Outra característica do flúor
iônico é de não se ligar a proteínas plasmáticas, embora exista uma fração de
flúor ligada à macromolécula no plasma que aparentemente não é intercambiável
com o flúor iônico; logo as concentrações encontradas no plasma e fluido
intersticial podem ser consideradas idênticas. Portanto, os estudos de
distribuição do flúor podem usar os níveis de concentração plasmática como
referência para concentração extracelular.
TOXICIDADE
Embora estudos demonstrem pouco ou nenhum efeito pré-eruptivo no
controle da cárie, não há duvida de que a fluoretação da água de abastecimento
é uma medida coletiva efetiva na prevenção da cárie dentária. Porém, o flúor se
encontra disponível na natureza, assim como em vários produtos
industrializados, podendo ser ingerido em quantidades variadas. Portanto, ao
somar todas estas fontes, as pessoas podem estar expostas a concentrações
tóxicas de flúor.
TOXICIDADE AGUDA
Há relatos de casos de intoxicação com flúor, por ingestão de produtos
dentais, que levaram a morte. Desde 1978 houve quatro casos fatais, com as
doses variando entre 4 a 30mg/kg, sendo que três vítimas eram crianças. Dentre
os sinais e sintomas de uma intoxicação aguda por flúor, encontram-se, vomito,
diarréia, broncoespasmo, fibrilação ventricular, pupilas dilatadas, hemoptise,
câimbras, colapso cardíaco, hipercalemia, hipocalcemia e comprometimento da
função renal.
A literatura apresenta
estimativas muito variadas a respeito das doses tóxicas de flúor. Por exemplo,
Whitford39 estimou, pela média de 4 casos fatais, que a dose fatal para humanos
estaria entre 32 e 64mgF/kg. Em uma intoxicação aguda a dose provavelmente
tóxica (DPT) sugerida para humanos seria de 5mgF/kg37. Considerando-se que a
DPT para uma criança de 25kg seja 125mg e que um tubo de dentifrício contém
130,5mg de flúor, a DPT para uma criança de seis anos ou menos pode ser
encontrada em produtos dentais. Isto leva-nos a pensar sobre a falta de
conhecimento sobre as doses toleráveis que deveriam estar explicitas nos
produtos que contém flúor.
TOXICIDADE CRÔNICA
O flúor ingerido em baixas doses, por período prolongado, está
relacionado com alterações nas estruturas dentais e ósseas. O íon flúor atua de
maneira tóxica precipitando o cálcio, elemento essencial a várias funções
fisiológicas, em particular aos tecidos musculares e nervosos.
Toxicidade crônica do flúor, pela sua afinidade com os fosfatos, forma a
fluorapatita; e com o cálcio forma o fluoreto de cálcio, pouco solúvel. Sendo
assim, os tecidos ósseo e dentário, portadores de uma elevada porcentagem de
cálcio e fosfato, podem sofrer os efeitos tóxicos do flúor, resultando em
alterações dentárias, como fluorose; e óssea, como a hipercalcificação6.
NEUROTOXICIDADE
Outro aspecto da intoxicação por flúor é a neurotoxicidade, ou seja,
danos tóxicos ao sistema nervoso central causados (SNC) pelo flúor. A barreira
hematoencefálica é relativamente impermeável ao flúor, mas quando usado como
agente terapêutico ou disponível no meio ambiente pode transpô-la.
Nesse sentido a presença de flúor no fluido cerebroespinhal foi relatada
por Yu-Huan & Si-Shung, que mediram os níveis de flúor no fluido
cerebroespinhal de pacientes expostos a concentrações normais de flúor na água
de abastecimento (menos de 1ppm) e pacientes com fluorose, expostos a níveis
elevados de flúor (10ppm). Foi constatado que o nível de flúor no fluido
cerebroespinhal foi mais baixo que no sangue para os dois grupos, os quais não
tiveram diferença significativa. Muitos anos de exposição ao flúor não têm
resultado em problemas óbvios ao SNC, tais como apreensão, letargia, salivação,
tremores, paralisia ou deficiência sensorial. Entretanto, existe a
possibilidade de que a exposição ao flúor esteja ligada a sutis disfunções
cerebrais, campo ainda inexplorado. Experimentos em animais de laboratório têm
sido realizados com o intuito de se obter uma melhor compreensão dos efeitos
neurotóxicos do flúor. Por exemplo, após a administração fluoreto de sódio
(NaF) a 20 ou 40mg/kg 60 dias em ratas fêmeas, Paul.
Observaram uma diminuição da atividade motora espontânea de maneira dose
dependente; já a coordenação motora não apresentou alterações; podendo indicar
uma ação central do flúor, através da inibição de motivaçãodesses animais.
Porém esses animais também apresentaram um prejuízo no ganho de peso, o
que poderia influenciar no resultado, sugerindo um falso positivo. Com
propósito de avaliar o potencial tóxico do NaF sobre o desenvolvimento fetal, trataram
ratas com flúor de 10 a 250ppm na água de beber até o 20º dia de gestação.
Concluíram que não houve diferenças em relação aos grupos controle, exceto para
os animais que receberam 250ppm de NaF, os quais apresentaram diminuição da
ingestão de comida e água. Embora esse grupo tenha apresentado um maior numero
de fetos com três ou mais variações ósseas, este resultado não foi
estatisticamente significante. Portanto nesse estudo o NaF não apresentou
teratogenicidade. Considerando que o desenvolvimento do SNC pode sofrer
distúrbios causados por alterações hormonais, Trabelsi et al.33, pesquisaram a
possível influência do flúor no desenvolvimento e funcionamento da glândula tireoide.
Esta proposta fundamenta-se na premissa da participação dos hormônios
tireoidianos na maturação pós-natal do sistema nervoso central e periférico e
esqueletal, ressaltando a influência desses hormônios sobre a maturação do
córtex cerebelar. Camundongos fêmeas Wistar foram tratadas com NaF 500mg/l na
água de beber a partir do 15º dia de gestação até o nascimento dos filhotes, os
quais continuaram a receber o tratamento até o 14º dia de vida. Ao final desse
período observou-se que os animais que receberam NaF apresentaram diminuição de
75% do hormônio T4 (tiroxina) livre no plasma, em relação ao controle. A
analise histológica do cerebelo mostrou, nos animais tratados, forte redução ou
ausência da camada granular externa, pobre diferenciação das células de
Purkinje e aumento da apoptose na camada granular interna. Sendo assim os
autores concluíram que o NaF, nos animais estudados, foi capaz de causar forte
redução no hormônio tiroxina e que isso poderia estar relacionado com as
alterações histológicas e apoptoses observadas no cerebelo desses animais.
Observando-se os efeitos tóxicos do flúor, administrado cronicamente, sobre o
comportamento e estrutura dental, Ekambaram & Paul11, analisaram o possível
efeito preventivo do cálcio. Ratas adultas Wistar foram tratadas durante 60
dias com 500ppm de NaF na água de beber apenas ou em combinação com carbonato
de cálcio 50mg/kg administrado através de gavagem. Todos os animais tratados
com NaF apresentaram aumento da concentração do mesmo no plasma, diminuição de
ingestão de comida com conseqüente redução no ganho de peso corporal, prejuízo
na atividade motora exploratória e coordenação motora, lesões dentais, inibição
da atividade da colinesterase total no sangue e acetilcolinesterase cerebral e
hipocalcemia.
A administração de carbonato de cálcio apenas, não apresentou
modificações significantes em nenhum dos parâmetros avaliados. O grupo que
recebeu carbonato de cálcio juntamente com NaF apresentou prevenção
significativa dos efeitos tóxicos do flúor nos parâmetros avaliados; a
concentração plasmática de flúor diminuiu e os níveis de cálcio foram
restabelecidos nesses animais. Estes dados sugerem, então, que o cálcio esteja
prevenindo não apenas a hipocalcemia induzida pelo flúor, mas também a
toxicidade do flúor sobre a estrutura dental e comportamento locomotor,
provavelmente por diminuir a biodisponibilidade do flúor por interação no trato
gástrintestinal. Após essa observação do possível efeito preventivo do cálcio
na intoxicação crônica por flúor, Ekambaram & Paul12, analisaram o efeito
da vitamina D em animais submetidos a fluoreto de sódio. Isso porque a vitamina
D aumenta a absorção gastrintestinal do cálcio. Ratas fêmeas adultas Wistar
foram tratadas durante 60 dias com NaF 500ppm na água de beber apenas ou em
combinação com vitamina D 200UI/Kg administrada através de gavagem.
Todos os animais tratados com NaF tiveram os mesmos resultados do experimento
anterior. A administração de vitamina D apenas, não apresentou modificações
significantes em nenhum dos parâmetros avaliados. O grupo que recebeu vitamina
D juntamente com NaF apresentou prevenção da hipocalcemia e da diminuição
ingestão de comida e ganho de peso; enquanto que os demais parâmetros se
mantiveram iguais aos animais tratados apenas com NaF. Isso ocorreu
provavelmente porque a vitamina D não foi capaz de reduzir os níveis
plasmáticos de flúor, mas conseguiu restabelecer os níveis de cálcio no plasma.
Portanto, a reversão dos efeitos tóxicos observados no estudo anterior, foi
devida a uma quelação do fluoreto pelo cálcio, impedindo a absorção do flúor;
enquanto que os animais tratados com vitamina D apresentaram reversão para
alguns parâmetros devido o restabelecimento dos níveis de cálcio plasmático.
Aumento significativo nos níveis de flúor no plasma e cérebro após
exposição ao fluoreto de sódio em ratos Sprague-Dawley foi observado por
Mullenix et al.21 Os animais que receberam 75 a 125ppm de flúor por 6 semanas,
após um intervalo de 3 semanas, apresentaram níveis plasmáticos de 0.059 a
0.640ppm flúor, similar aos relatados em humanos expostos a 5-10ppm de flúor a
qual gira em torno de 0.076-0.25.
Os animais tratados com concentrações mais elevadas de NaF também
apresentaram uma ruptura do padrão comportamental quando expostos a um novo ambiente.
Em uma revisão, Spittle, relata aspectos clínicos de intoxicações crônicas pelo
flúor em humanos, entre os sinais e sintomas relatados encontram-se, enxaqueca,
distúrbios visuais e depressão para indivíduos que estavam recebendo 1mg de F
diariamente; fluorose esqueletal, depressão, apatia mental e distúrbios de
memória em trabalhadores de uma mina de alumínio. A interação entre flúor e
alumínio foi estudada por Allain et al. Os quais constataram que o complexo
formado por flúor e alumínio aumenta a absorção de alumínio, mas diminui a
absorção de flúor. Então, Varner et al, demonstraram que em certos níveis o
alumínio pode diminuir a captação de flúor, reduzindo os efeitos tóxicos do
flúor, porem, concentrações baixas de alumínio, na forma de fluoreto de
alumínio, causou maiores alterações neuroniais e prejuízos à integridade
cerebrovascular que o fluoreto de sódio, em ratos tratados cronicamente, ambos
com a mesma concentração de flúor. Outros casos relatados por Spittle também
apresentaram, fadiga progressiva generalizada associada com um declínio mental,
quadros de esquecimento, problemas para coordenar os pensamentos e redução na
habilidade de escrever. Estudos estimam a quantidade de flúor ingerido por
crianças em idade pré-escolar.
Bentley et al, detectaram
ingestão média por escovação de 0,42mg de dentifrício a 1450ppm, e 0,10mg
quando o dentifrício era de 400ppm. Lima & Cury constataram, que do total,
em média 55% do flúor ingerido é proveniente da deglutição do dentifrício
durante a escovação, esse dado foi justificado pelo fato de que, nessa idade as
crianças não possuem total controle sobre os músculos da deglutição. Ainda
Pessan et al, contatou ser o dentifrício a principal fonte de flúor ingerida
por crianças de quatro a sete anos de idade, sendo 0,018±0,012mg/kg/dia proveniente
da dieta enquanto 0,037±0,038mg/kg/dia do dentifrício.
Sendo considerado o limite máximo de ingestão diária de flúor de
0,07mg/Kg de peso corporal, os autores alertam para a participação do
dentifrício na extrapolação desse limite. Este fato, associado às
características farmacocinéticas e ao estágio de desenvolvimento do Sistema
Nervoso Central, podem tornar esta faixa etária mais suscetível aos efeitos
cognitivos do flúor como dificuldades de aprendizado e memória quando
administrado em altas concentrações ou por tempo prolongado. Estudos realizados
na China relataram uma diminuição significativa do QI (Intelligence Quotient)
através da aplicação do Chinese Combined Raven’s Test em crianças expostas a
aproximadamente 3ppm de flúor na água de beber quando comparadas com crianças
vivendo em regiões onde a água apresenta 0.40ppm de flúor.
Um estudo mais recente, com a participação de 320 crianças avaliadas
pelo Chinese Standardized RavenTest, confirma os resultados anteriores,
crianças expostas a 4.55ppm de flúor na água de beber apresentaram diminuição
significativa do QI, comparadas com crianças expostas a 0.89ppm de flúor7.
Estudo semelhante realizado na Índia relacionou o QI ao nível urinário de flúor
de 190 crianças. E os resultados corroboram os anteriores, apresentando uma
relação inversa entre o nível urinário de flúor e o QI nas crianças
avaliadas34. Porem existe críticas em relação à metodologia desses trabalhos,
questionando sua validade 25. Apesar de estudos experimentais não detectarem
teratogenicidade do flúor em ratos, Wang et al, observaram prejuízo
significativo na memória e aprendizado de ratos, tratados com 100ppm de flúor
desde a sua gestação até o 30º dia de vida, comparados com ratos controles,
quando submetidos ao teste de esquiva inibitória. Em semelhante estudo, Bera et
al. (2007)5, tratou ratas prenhas com NaF 5mg/Kg desde o primeiro dia da
gestação até o nono dia após o nascimento.
A prole foi avaliada e foi observado que ratos machos de 60 dias de
idade apresentaram prejuízo no desempenho nos testes da esquiva ativa e
passiva, indicando um prejuízo na aprendizagem e memória, mesmo não sendo
observada diferença entre os grupos na locomoção dos animais durante a
realização da esquiva ativa. A coordenação motora, avaliada pelo rotarod
apresentou prejuízo no grupo teste, além de alteração no comportamento sexual.
Já ratas fêmeas de 40 dias de idade, apresentaram prejuízo na habituação
a objetos quando expostas pela segunda vez, e falha no reconhecimento entre
objeto novo e familiar. Esses resultados indicam que flúor possa ter um efeito
tóxico de longa duração sobre a memória e sexo dependente. Outro estudo
demonstrou prejuízo significativo no teste de esquiva inibitória em animais
tratados por 30 ou 90 dias com 100ppm de flúor41. Este possível efeito
deletério do flúor sobre a memória e aprendizado é reforçado por estudo de
Chioca et al. (2007)8 em que observamos um prejuízo na tarefa de habituação ao
campo aberto e esquiva ativa em ratos adultos, tratados durante 30 dias, com
fluoreto de sódio, 50 e 100ppm na água de beber. As doses de 5 e 11mg/kg de
flúor, respectivamente, apresentaram grau leve de fluorose dentária e ausência
de prejuízo no ganho de peso ou diminuição da ingestão de água ou comida. Zhang
et al. (2008)45 observou que camundongos tratados com NaF 10mg/L na água de
beber, durante 10 semanas, tiveram um prejuízo significativo no aprendizado de
uma tarefa no labirinto radial de 3 braços, a qual consistia na escolha do
braço com luz.
Porém esses
animais não apresentaram diferença em relação ao controle na realização do
mesmo teste após 24 horas. Indicando que os camundongos tratados tiveram um
prejuízo de aprendizagem, mas não de memória. Estudos têm sido realizados, em
animais e in vitro, com o propósito de tentar esclarecer os possíveis
mecanismos pelos quais o flúor estaria exercendo seus efeitos neurotóxicos,
resultando em alterações comportamentais e bioquímicas em animaise danos de
cognição e memória em humanos.
Dentre os mecanismos propostos
estão: inibição da síntese de polifosfoinosiotideos, com conseqüente prejuízo
na neurotrasmissão mediada pela fosfolipase C; alterações histológicas
demonstrando aspectos neurodegenerativos, como diminuição no número e no
tamanho de neurônios e diminuição nas células de Purkinje cerebelares; aumento
do estresse oxidativo; redução da atividade de enzimas, como a
acetilcolinesterase cerebral e colinesterase plasmática e redução nos
receptores nicotínicos cerebrais.
CONSIDERAÇÕES
FINAIS
Uma revisão
solicitada pelo “Australian national health and medical research council”
relaciona os efeitos benéficos do flúor e o seu potencial de risco a saúde,
quando adicionado a água, sal, leite e produtos dentais como dentifrício.
Mostrando a preocupação em relação à segurança do uso sistêmico do flúor.
Outro trabalho recente de pesquisa de opinião realizado em 16 países da
Europa, relata a posição contraria da maioria dos entrevistados em relação à
fluoretação da água, sendo que eles acreditam que a saúde bucal é algo a ser
tratado individualmente, demonstrando a insegurança da população em relação a
essa prática. Podemos observar com isso, que apesar do conhecimento dos efeitos
benéficos do flúor, existe uma carência de resultados objetivos que demonstrem
a segurança do uso sistêmico desse elemento. Uma questão freqüentemente
levantada em relação aos estudos pré-clínicos é a sua de aplicabilidade à
situação clínica.
Nos estudos citados na presente revisão, esta questão se refere
principalmente em relação às elevadas doses empregadas, que foi muitas vezes
maior que a utilizada na água de abastecimento. Entretanto é interessante notar
que o F não está presente apenas na água de abastecimento, mas também em
inúmeros produtos odontológicos (p.ex. pasta e soluções orais) e vários
alimentos, o que aumenta a quantidade ingerida (mas que mesmo assim,
provavelmente fica muito aquém das doses empregadas nos estudos pré-clínicos
revistos). Por outro lado, ressalte-se que estes estudos préclínicos, na grande
maioria dos casos, empregam animais adultos jovens sadios, tratados por um
período relativamente curto, enquanto o ser humano está exposto ao F durante
toda sua vida (começando pelo período intra-uterino), independentemente de seu
estado de saúde. Considerando que a fluoretação da água de abastecimento atinge
um grande número de pessoas e que existe um número reduzido de relatos de
neurotoxicidade, pode-se supor que esse efeito seja pouco freqüente. Entretanto
mesmo um evento pouco freqüente pode acarretar um significativo número de
sujeitos afetados em uma grande população. Mais ainda, os dados revistos neste
trabalho sugerem a possibilidade de prejuízos motores e cognitivos. Portanto,
há a necessidade do aumento da pesquisa clínica e pré-clínica deste assunto.
